Материал из MachineLearning.
fRMA (Frozen Robust Multi-Array Analysis)
Рассматривается следующая модель уровня экспрессии:
(1)
Здесь используются следующие обозначения:
-
— номер партии микрочипов 
. Два чипа относятся к одной партии, если эксперименты с ними были проведены в одной лаборатории в одно и то же время.
-
— номер микрочипа 
.
-
— номер набора проб 
. Также через мы будем обозначать номер гена, соответствующего -му набору проб.
-
— номер пробы 
.
-
— предобработанная (с вычтенным фоном и нормализованная) логарифмированная интенсивность пробы из набора проб микрочипа из партии микрочипов .
-
— экспрессия гена на -м микрочипе.
-
— коэффициент сродства пробы гену .
-
— случайная ошибка, вызывающая различия между партиями проб.
-
— случайная ошибка, вызывающая различия между пробами на чипах одной партии.
В данной модели предполагается, что пробы на разных чипах имеют одинаковую дисперсию случайной ошибки: 
.
Также делается предположение, что — это случайная величина, дисперсия которой не зависит от партии чипов: 
.
Обучение модели
Для обучения необходимы данные с большого числа микрочипов.
Сначала ко всем микрочипам применяется метод квантильной нормализации, приводящий все данные к одному распределению.
В дальнейшем будем называть это распределение «представительным».
Непосредственная настройка модели (1) при наличии выбросов в обучающей выборке крайне сложна, поэтому предлагается перейти к более простой задаче.
Рассматривается упрощенная модель
.
По обучающей выборке находятся робастные оценки параметров 
и 
для данной модели.
Затем вычисляются остатки  )
, с помощью которых оцениваются дисперсии 
и 
:
^2)
;
^2)
,
где 
.
Обработка новых чипов
Рассмотрим процесс обработки новых чипов.
Сначала делается фоновая поправка всех чипов методом RMA-свертки, затем с помощью квантильной нормализации интенсивности новых чипов приводятся к представительному распределению, полученному на этапе обучения. Последним шагом является суммаризация, которая подробно описана ниже.
В первую очередь делается поправка интенсивностей проб для учета коэффициента сродства:
(2)
(здесь 
— это индекс новой партии микрочипов).
Далее из скорректированных интенсивностей нужно получить робастную оценку для 
.
Это делается разными способами в зависимости от того, из скольких чипов состоит партия.
Один микрочип
В данном случае индексы и могут быть опущены опущены, так как обрабатывается один микрочип и одна партия.
Логарифмированная концентрация оценивается следующим образом:
,
где 
— оценка дисперсии скорректированной интенсивности 
, а 
— веса, соответствующие некоторой M-оценке.
Данная оценка учитывает с низкими весами выбросы (так как им соответствуют маленькие 
) и пробы с большой дисперсией шума.
Партия микрочипов
В данном случае индекс может быть опущен, так как обрабатывается одна партия микрочипов. Число чипов в новой партии будем обозначать через 
Введем следующие обозначения:
-
— индикаторная матрица (
— матрица из единиц размера 
; 
— единичная матрица размера 
; 
— произведение Кронекера).
-
 )
— вектор экспрессий.
-
_{i = 1}^{I} \in \mathbb{R}^I )
— вектор интенсивностей пробы набора на всех чипах партии.
-
^T \in \mathbb{R}^{I J_n})
— вектор интенсивностей всех проб к гену на всех чипах партии.
-
— вектор случайных ошибок, соответствующих интенсивностям из 
.
Тогда модель (2) можно записать в матричном виде:
Матрица ковариации вектора случайных ошибок 
задается следующим образом:
 = \begin{cases} \tau_{jn}^2 + \sigma_{jn}^2, & \text{if } j_1 = j_2 = j, \; i_1 = i_2, \\ \tau_{jn}^2, & \text{if } j_1 = j_2 = j, \; i_1 \neq i_2, \\ 0, & \text{otherwise} \end{cases} )
С учетом данного выражения ковариационную матрицу вектора можно записать следующим образом:
 \otimes 1_{I \times I} + diag \left( \sigma_{1n}^2, \dots, \sigma_{J_n, n}^2 \right) \otimes {\mathbf E}_{I \times I} )
Для параметров 
И 
уже получены оценки, поэтому матрицу 
можно считать известной.
Значит, с помощью преобразования 
можно добиться независимости случайных ошибок.
Тогда робастную оценку для 
можно получить из следующей задачи взвешенных наименьших квадратов:
 } \right\|^2 \rightarrow \min_{\mathbf \theta} )
,
где 
— диагональная матрица весов, соответствующих некоторой M-оценке.
Решение записывается следующим образом:
^{-1} {\mathbf X^T \Sigma^{-\frac{1}{2}} W \Sigma^{-\frac{1}{2}} Y_n^* } )
.
